Das erste Teilstück, von Mannheim nach Heidelberg, der Rheintalbahn wurde 1840 von den Badischen Staatsbahnen eröffnet. Bis 1855 wurde dann die Verbindung bis Basel in mehreren Abschnitten fertiggestellt. Die 27,7 km lange Strecke von Karslruhe nach Ettlingen wurde am 1. Mai 1845 eröffnet. Im Zuge der Baumaßnahmen erhielt Ettlingen seinen ersten Bahnhof Ettlingen- Holzhof (später Ettlingen-Stadt). Dieser lag jedoch vom Ortskern sehr weit weg. Aus diesem Grunde war es verständlich, dass Ettlingen über eine Anschlussbahn nach Karlsruhe verbunden werden sollte. Die Eisenbahnbahn hatte eine Spurweite von 1.600mm. Die Strecke wurde dann 1854 bis 1855 auf Normalspur (1.435mm) umgespurt, da alle angrenzenden Länder Normalspurbahnen besaßen. Am 25. August 1885 eröffnete die Ettlinger Seitenbahn von Ettlingen West nach Ettlingen- Erbprinz (Schloß) den Betrieb. Die Verbindung nach Ettlingen-Stadt eröffnete später am 15. Juli 1887. Die Betriebsführung hatten die Großherzoglich Badischen Staatseisenbahnen. Täglich verkehrten 17 Personenzüge in beiden Richtungen nach Karlsruhe. Da die Rheintalbahn stark frequentiert war, konnte die Verbindung nach Karlsruhe nicht weiter ausgebaut werden.